Hiện vẫn chưa rõ nguyên nhân chính xác gây hầu hết bệnh ung thư ở mắt. Nhưng các nhà khoa học đã phát hiện ra một số yếu tố liên quan, xem thêm trong "Các yếu tố nguy cơ gây ung thư mắt". Rất nhiều nghiên cứu đang được thực hiện để tìm hiểu thêm về các nguyên nhân gây bệnh.
Một trong những vấn đề chính đang được các nhà khoa học quan tâm đó là cơ chế biến đổi trong DNA khiến tế bào bình thường phát triển thành tế bào ung thư. DNA trong tế bào gồm nhiều gen, có chức năng điều khiển hoạt động của tế bào. Chúng ta thường giống bố mẹ vì ta mang nguồn DNA từ họ. Tuy nhiên, DNA cũng có thể ảnh hưởng đến nguy cơ mắc một số bệnh, chẳng hạn như ung thư.
Một số gen có chức năng kiểm soát quá trình phát triển, phân chia và chết theo chương trình của tế bào.
Các gen gây sự tăng sinh tế bào, tăng tốc độ phân chia và ngăn sự chết theo chương trình được gọi là gen sinh ung. Ngược lại, các gen làm chậm quá trình phân bào hoặc khiến tế bào chết vào đúng thời điểm được gọi là gen ức chế khối u. Ung thư được tạo ra bằng cách hoạt hóa các gen sinh ung hoặc bất hoạt các gen ức chế khối u.
Ở một số bệnh nhân mắc ung thư, những bất thường DNA trong cơ thể là được di tuyền từ bố mẹ, do đó làm tăng nguy cơ mắc bệnh. Ví dụ, di truyền đột biến gen ức chế khối u BAP1 làm tăng nguy cơ mắc bệnh ung thư tế bào hắc tố ở mắt và một số bệnh khác. Khi gen này bị đột biến sẽ cho phép các tế bào phát triển ngoài tầm kiểm soát, từ đó hình thành các khối u.
Tuy nhiên, trên thực tế, hầu hết các biến đổi DNA đều là do mắc phải trong quá trình sống hơn là do di truyền. Ví dụ, khoảng một nửa những bệnh nhân bị u ác tính ở mắt đều liên quan đến một trong hai loại đột biến gen, đó là GNA11 hoặc GNAQ.
Các nhà nghiên cứu hiện đang tìm hiểu về những thay đổi bất thường trong DNA cũng như cơ chế sinh bệnh ung thư mắt. Và nguyên nhân khiến những bất thường này chỉ xảy ra ở một số bệnh nhân chứ không phải tất cả cũng chưa được rõ.