Hiện nay vẫn chưa rõ chính xác nguyên nhân gây ra bệnh Castleman (CD). Được biết đặc điểm chính của CD là sự phát triển quá mức của tế bào lympho B (một loại tế bào miễn dịch), về nguyên nhân chưa được rõ, nhưng có vẻ liên quan đến các vấn đề về hệ thống miễn dịch. Người ta nhận thấy những bệnh nhân mắc CD có nồng độ trong máu cao bất thường của một số chất do các tế bào miễn dịch tạo ra.
Ví dụ, ở dạng đa cơ quan (MCD), cơ thể thường tạo ra quá nhiều protein gọi là interleukin-6 (IL-6). IL-6 có nhiệm vụ điều chỉnh chức năng miễn dịch. Quá nhiều IL-6 có thể khiến tế bào lympho phát triển và phân chia quá nhanh. Nhưng không rõ nguyên nhân gây tăng nồng độ IL-6 trong máu.
Một nguyên nhân phổ biến là do nhiễm virus Herpes-8 (HHV-8), còn được gọi là virus Herpes Kaposi (KSHV) (vì nó có thể gây ra ung thư Kaposi). HHV-8 thường được tìm thấy trong các tế bào hạch bạch huyết ở những người bị MCD, đặc biệt là những người dương tính với HIV. HHV-8 có thể khiến các tế bào bị nhiễm bệnh tạo ra IL-6, điều này có thể giải thích cơ chế gây CD.
Một số người bị nhiễm HHV-8, nhưng có hệ thống miễn dịch bình thường thì vi rút này dường như không gây hại. Do đó, những người bị nhiễm HIV có hệ thống miễn dịch suy yếu nên cho phép HHV-8 phát triển và gây bệnh. Điều này có thể giải thích tại sao tỷ lệ mắc MCD ở những người bị nhiễm HIV thường cao hơn. Tuy nhiên, một số người nhiễm HIV phát triển MCD không bị suy yếu hệ thống miễn dịch, vì vậy không rõ đây có phải là nguyên nhân duy nhất hay không.
HHV-8 không được tìm thấy trong tất cả các trường hợp MCD. Và không rõ nguyên nhân gây ra dạng khu trú của Castleman (CD). Các nhà nghiên cứu vẫn đang tìm kiếm nguyên nhân gây ra CD trong những trường hợp này.