Nghiên cứu mới giúp nâng cao hiểu biết về ung thư đại trực tràng
Các nhà nghiên cứu thuộc Trung tâm Ung thư MUSC Hollings (Mỹ) vừa phát hiện thêm một cơ chế mới cho thấy quá trình một đột biến gen nhất định khiến hệ thống miễn dịch không thể phát hiện các khối u ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng. Nghiên cứu được công bố trên tạp chí Oncogene ngày 22 tháng 7 vừa qua.
"Dự án này là lần đầu tiên chúng tôi nhận thức được chốt kiểm soát miễn dịch trong cơ thể bị điều khiển do mất chức năng của gen ức chế khối u đa chức năng (gen APC)", Tiến sĩ, bác sĩ Raymond N. DuBois của Trung tâm Ung thư Hollings đồng thời là tác giả chính của nghiên cứu.
Ung thư đại trực tràng là căn bệnh ác tính phổ biến thứ ba và là nguyên nhân gây tử vong do ung thư đứng hàng thứ hai ở Hoa Kỳ. Mặc dù nội soi đại trực tràng là một phương pháp hiệu quả nhằm phát hiện và ngăn ngừa ung thư đại trực tràng bằng cách cắt bỏ polyp, nhưng tỷ lệ tử vong ở căn bệnh này vẫn gia tăng đáng kể. DuBois cho biết các phương pháp điều trị hiện tại có hiệu quả nhưng còn hạn chế để giúp kéo dài thời gian sống của bệnh nhân mắc bệnh giai đoạn cuối.
"Tỷ lệ sống sót sau 5 năm điều trị của những bệnh nhân ung thư đại trực tràng còn quá thấp, chỉ từ 5% - 15%, điều này nhấn mạnh tầm quan trọng của nghiên cứu này.", Tiến sĩ DuBois tiếp lời.
Nhóm phòng thí nghiệm DuBois đã miệt mài tìm hiểu các cơ chế phân tử gây ra sự khởi phát, phát triển và tiến triển của ung thư đại trực tràng để đề ra các phương án mới giúp phòng ngừa và ngăn chặn.
Phản ứng miễn dịch đối với bệnh ung thư được điều khiển bởi sự cân bằng giữa phân tử đồng kích thích và chất ức chế. Các trạm kiểm soát miễn dịch trong cơ thể giúp hệ thống miễn dịch hoạt động mạnh mẽ hơn, ngăn ngừa tổn thương mô viêm và các bệnh tự miễn dịch. Ví dụ, trạm kiểm soát miễn dịch được kích hoạt bởi PD-L1, một phân tử điều hòa hệ thống miễn dịch ngăn chặn các phản ứng miễn dịch khi nó tương tác với thụ thể của nó, PD-1.
Tiến sĩ DuBois phát biểu: "Nhiều căn bệnh ung thư thường có nồng độ PD-L1 dày đặc, bao gồm cả ung thư đại trực tràng, và chúng có thể là tiên lượng xấu trong một số trường hợp. Nồng độ PD-L1 cao trên bề mặt tế bào ung thư có liên quan đến khả năng hệ thống miễn dịch không thể phát hiện ra khối u. Tuy nhiên, vai trò chính xác của PD-L1 trong ung thư đại trực tràng vẫn chưa rõ ràng. Các nhà khoa học chưa thể kết luận liệu PD-L1 là có ảnh hưởng xấu hay tốt đối với căn bệnh này."
Nguyên nhân hệ thống miễn dịch không thể tìm thấy khối u
Tế bào lympho T chứa những tế bào bạch cầu quan trọng giúp điều hòa hệ thống miễn dịch, có thể tiêu diệt các tế bào ung thư hoặc bị nhiễm virus. Do đó, để tồn tại, các tế bào khối u phải trực tiếp làm suy giảm chức năng gây độc của tế bào T. Tế bào khối u cũng gây ức chế sự lan truyền của tế bào T bằng cách sử dụng các thụ thể miễn dịch như PD-1. PD-1 và PD-L1 tương tác với nhau nhằm ức chế chức năng của tế bào T đồng thời tăng khả năng ức chế miễn dịch bởi các tế bào T điều hòa (Tregs). Trong khi quá trình phức tạp này của các tế bào T diễn ra, các thụ thể miễn dịch và tế bào T điều hoà xuất hiện, từ đó, hệ thống miễn dịch không thể tìm thấy khối u trong cơ thể.
Sự liên kết đột biến gen APC
Thông thường, cơ thể người có hai bản sao của gen APC, được thừa hưởng từ gen di truyền của cha mẹ. Gen APC giúp điều phối để tạo ra protein APC, kiểm soát tần suất phân chia của một tế bào và cách thức chúng dính vào các tế bào khác trong mô. Do đó, protein APC hoạt động như một chất ức chế khối u, ngăn chặn sự lây lan rộng khắp và sự phân chia của tế bào. Nếu một phần bản sao của gen APC bị đột biến, làm tăng tăng nguy cơ phát triển ung thư, chẳng hạn như ung thư đại trực tràng và các bệnh ung thư khác của dạ dày, tuyến giáp, tuyến tụy, gan và hệ thần kinh trung ương.
Các nghiên cứu trên động vật trước đây cho thấy bằng chứng thực tế chứng minh rằng mất gen APC gây ra sự hình thành các u tuyến, là các khối u nhưng chưa hẳn là ung thư, chúng chỉ phát triển thành ung thư nếu không được chữa trị kịp thời. Protein APC có thể tạo thành một phức hợp với β-catenin, đóng vai trò thiết yếu trong việc đổi mới tế bào gốc và tái tạo cơ quan.
"Khi thí nghiệm đột biến đối với chuột, chúng tôi tiến hành giả lập thay đổi đột biến, chất ức chế trung ương biến mất. Khi trở về trạng thái đột biến bình thường, thì chất ức chế này lại quay trở lại. Nghiên cứu này sẽ là bằng chứng đầu tiên mà chúng tôi biết về việc mất gen APC sẽ dẫn đến kích thích PD-L1 trong tế bào ung thư ruột kết thông qua phức hợp β-catenin liên kết với vùng gen phát động PD-L1.", DuBois nói.
Những phát hiện mới này cũng tiết lộ một cơ chế mới mà theo đó các đột biến gen APC cho phép các khối u ruột kết tránh được sự phát hiện của hệ thống miễn dịch thông qua hệ miễn dịch trung ương và tăng sức đề kháng đối với tế bào lympho T.
"Những kết quả này là tiền đề giúp mở rộng hiểu biết của chúng tôi về vai trò của gen APC trong ung thư đại trực tràng và mở đường cho việc phát triển các loại thuốc mới bao gồm chất ức chế β-catenin nhằm sử dụng như chất ức chế hệ miễn dịch trung ương thay thế trong các liệu pháp điều trị ung thư đại trực tràng", DuBois cho hay. Những liệu pháp mới này có thể đặc biệt hữu ích trong việc ngăn chặn sự tiến triển của bệnh ung thư đại trực tràng từ giai đoạn rất sớm.
Nhà nghiên cứu học DuBois phát biểu: "Chúng tôi biết có những nguyên nhân gây viêm khác ức chế khả năng của hệ thống miễn dịch và tấn công các tế bào khối u khác ngoài hệ miễn dịch trung ương. Cả nhóm đang nỗ lực nghiên cứu sử dụng mô hình động vật để thử nghiệm các hợp chất có thể ngăn chặn những nguyên nhân gây viêm nhiễm đó. Hiện nay, chúng tôi đang sử dụng các phương pháp khác ngoài việc ức chế hệ trung ương, và sự kết hợp của cả hai cách tiếp cận này có thể trở thành một liệu pháp mới có hiệu quả và giúp thay đổi đời sống con người một cách tích cực nhất."