Thuốc chống sốt rét đem lại nhiều triển vọng trong điều trị ung thư
Các loại thuốc chống sốt rét được gọi là chloroquine đã được điều chỉnh lại cho phù hợp trong việc điều trị ung thư trong nhiều thập kỷ qua, nhưng cho đến bây giờ không ai biết được chính xác những gì các chloroquine nhắm đến khi chúng tấn công một khối u. Hiện nay, các nhà nghiên cứu từ Trung tâm Ung thư Abramson thuộc Đại học Pennsylvania cho biết họ đã xác định được mục tiêu đó - một loại enzyme gọi là PPT1 qua đó mở ra một hướng mới cho các phương pháp điều trị ung thư tiềm năng. Ngoài ra, nhóm nghiên cứu cũng đã chỉnh sửa gen CRISPR / Cas9 nhằm loại bỏ PPT1 ra khỏi các tế bào ung thư được thực hiện trong phòng thí nghiệm và nhận thấy rằng việc loại bỏ nó có thể làm chậm sự phát triển của khối u. Không những thế các nhà nghiên cứu đã mô tả chi tiết một loại chloroquine mạnh được phát triển tại Penn, được gọi là DC661, qua đó có thể tận dụng lợi thế của hướng điều trị mới này. Và phát hiện của họ được công bố trong Cancer Discovery ngày nay.
Việc phát hiện của mục tiêu này là rất quan trọng vì chloroquine hiện đang được đánh giá cao trong các thử nghiệm lâm sàng trên khắp thế giới, bao gồm ở đây tại Penn, và những kiến thức cơ bản này có thể thay đổi cách nhìn của chúng ta vào những thử nghiệm đó. Amaravadi, Giáo sư về Huyết học - Ung thư học tại Trường Y khoa Perelmanc của Đại học Pennsylvania. Và Jeffrey D. Winkler, Giáo sư Hóa học Merriam thuộc Trường Nghệ thuật và Khoa học tại Đại học Pennsylvania, là một đồng tác giả cao cấp khác.
PPT1 được xem là một enzyme điều khiển cả mục tiêu cơ học của rapamycin (mTOR), một chất điều chỉnh chính của sự phát triển trong tế bào ung thư, cũng như một quá trình gọi là autophagy, một cơ chế kháng thuốc cho phép tích hợp những tế bào tồn tại khi bị tấn công bằng cách loại bỏ phần không cần thiết và quay vòng để chúng sống sót. Và trong một nghiên cứu trước đây, các nhà nghiên cứu tại Penn tìm thấy hai quy trình này làm việc song song với nhau, vì autophagy cung cấp các chất dinh dưỡng cho phép mTOR trực tiếp phát triển, hoặc cũng có thể tắt tự động đối với các chất dinh dưỡng không cần thiết. Từ việc xây dựng lại những nghiên cứu trước đây, các nhà nghiên cứu đã sử dụng CRISPR / Cas9 để loại bỏ PPT1 ra khỏi các tế bào ung thư qua đó xem xét liệu loại bỏ nó có tác dụng tương tự như chloroquine hay không.
"Vì thế khi các tế bào được chỉnh sửa sẽ trông giống như chúng đã được điều trị bằng một loại thuốc và phát triển chậm hơn đáng kể so với các tế bào chưa được chỉnh sửa", Amaravadi nói. Qua đó chúng tôi đã tập hợp lại những dữ liệu từ các cơ sở dữ liệu hiện có và thấy rằng PPT1 được thể hiện rõ ở hầu hết các bệnh ung thư và cũng liên quan đến kết quả chưa tốt.
Ngoài ra các nhà nghiên cứu tiếp tục chứng minh khái niệm này bằng cách nhắm vào các tế bào u ác tính với DC661, đặc biệt được nhắm vào PPT1 và tạo ra tế bào chết trong nhiều dòng tế bào được thử nghiệm cả in vitro và in vivo. Đây là một dạng dimeric của thuốc quinacrine chống sốt rét - có nghĩa là nó có hai phân tử quinacrine liên kết với nhau bằng một mối liên kết đặc biệt.
Thuốc chống sốt rét đem lại nhiều triển vọng trong điều trị ung thư.
Đối với những nghiên cứu trước đây của chúng tôi về tính chất hóa học của các hợp chất này được xem rất quan trọng để nhắm mục tiêu cụ thể vào PPT1 và sử dụng kiến thức đó để tạo ra một loại thuốc mạnh mẽ mà hiện nay chúng tôi đã chứng minh là hiệu quả hơn trong việc làm chậm sự phát triển của tế bào ung thư ở chuột và chloroquines hiện đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng, Winkler nói.
Các tác giả đồng sáng tác là Tiến sĩ Vito W. Rebecca, tại thời điểm nghiên cứu là một nhà nghiên cứu hậu tiến sĩ trong phòng thí nghiệm của Amaravadi, và Tiến sĩ Michael C. Nicastri, tại thời gian của nghiên cứu là một sinh viên tốt nghiệp trong phòng thí nghiệm của Winkler.
Amaravadi nói khi họ ghép các mảnh lại với nhau, cho thấy đem lại một sự hứa hẹn đáng kinh ngạc.
Bây giờ, chúng tôi có một mục tiêu phân tử cụ thể trong ung thư, cũng như một cách mạnh mẽ để đạt được nó, Amaravadi nói. "Hiện tại nó không chỉ cung cấp bối cảnh mới cho các thử nghiệm lâm sàng mà còn liên quan đến hydroxychloroquine, với sự phát triển của các hợp chất này đối với các ứng cử viên lâm sàng, qua đó mở ra cánh cửa để thử nghiệm những hợp chất của chúng tôi hoặc các dẫn xuất tối ưu của chúng so với chloroquine hiện tại xem cái nào hiệu quả hơn.