Phát hiện liệu pháp điều trị mới ở ung thư máu

Mới đây, các nhà nghiên cứu tại Viện nghiên cứu ung thư Vetmeduni Vienna và Ludwig Boltzmann đã xác định một chiến lược điều trị mới cho bệnh bạch cầu tủy cấp tính. Qua đó, họ phát hiện ra rằng hoạt động của protein đột biến C / EBPα gây ung thư phụ thuộc vào phức hợp methyltransferase MLL1 histone. Không những thế, các xét nghiệm trong phòng thí nghiệm cho thấy sự nhiễu loạn chức năng của phức hợp MLL1 đã dẫn đến việc loại bỏ các tế bào AML với đột biến C / EBPα. Từ đó, việc điều trị bằng thuốc ức chế đã giải phóng khối tế bào ung thư biệt hóa và phục hồi tế bào máu phát triển bình thường.

Sự biệt hóa tế bào:

Là quá trình mà một tế bào ít biệt hóa trở thành một loại tế bào biệt hóa nhiều hơn. Sự biệt hóa làm thay đổi rất nhiều kích thước, hình dạng, đặc tính màng, hoạt động trao đổi chất, và khả năng đáp ứng tín hiệu của tế bào. Những thay đổi này phụ thuộc chủ yếu vào các hoạt động chỉnh sửa được kiểm soát cao trong quá trình biểu hiện gen.

Bệnh bạch cầu cấp dòng tủy (AML) là dạng phổ biến nhất của bệnh bạch cầu cấp tính. Căn bệnh này đặc trưng bởi sự gia tăng của các tế bào dòng tủy ác tính gây tổn hại các tế bào máu. Hiện nay, chỉ 25% tất cả bệnh nhân AML sống sót sau 5 năm vượt qua chẩn đoán ban đầu. Do đó, các nhà nghiên cứu đang nỗ lực tìm hiểu về dạng ung thư máu này và phát triển các phương pháp điều trị mới.

Nghiên cứu được thực hiện bởi các nhà nghiên cứu tại Viện Ludwig Boltzmann, Vetmeduni Vienna và Đại học Y khoa Vienna, đã xác định một phương pháp khả thi đem lại hiệu quả điều trị cho bệnh nhân AML, đây là một dạng đồng phân đột biến của protein C / EBPα. Theo như kết quả được công bố trong bệnh bạch cầu, sự tương tác của protein đột biến với một bộ điều chỉnh biểu sinh, được gọi là phức hợp MLL1, đã thể hiện một lỗ hổng cụ thể từ các tế bào AML với đột biến CEBPA. Và nếu phức hợp MLL1 bị ức chế chức năng, các tế bào AML sẽ trải qua quá trình loại bỏ tế bào. Ngoài ra, thông qua ức chế nhắm mục tiêu MLL1, khối ung thư liên quan đến quá trình phát triển tế bào máu bình thường có khả năng được giải phóng ở những bệnh nhân AML bị ảnh hưởng.

Tập trung vào đồng phân ác tính là một yếu tố quan trọng trong sự phát triển của máu

Yếu tố phiên mã CCAAT / và chất tăng cường protein alpha C / EBPα, là một yếu tố điều chỉnh quan trọng cho sự phát triển của máu, vì nó kiểm soát các bước quan trọng trong sự trưởng thành của tế bào máu. Tuy nhiên, trong 10 - 15% tất cả bệnh nhân AML, đều có gen CEBPA chứa các đột biến ngăn cản sự hình thành của protein.

Phiên mã:

Là quá trình tổng hợp phân tử ARN từ mạch mã gốc của gen. Bản chất của quá trình phiên mã là truyền đạt thông tin trên mạch mã gốc sang phân tử ARN.  

Luisa Schmidt, tác giả đầu tiên của nghiên cứu cho biết: Ở bệnh nhân AML, hầu hết các đột biến xảy ra ở phần đầu N của gen CEBPA. Điều này dẫn đến việc sản xuất protein C / EBPα bị rút ngắn, đồng phân p30, chịu trách nhiệm giữ các tế bào ở trạng thái chưa phát triển, do đó có thể kích hoạt bệnh bạch cầu.

Bên cạnh đó, biến thể protein gây ung thư C / EBPα p30, được sản xuất quá mức do đột biến, sẽ sử dụng các cơ chế biểu sinh để kiểm soát biểu hiện gen trong các tế bào ung thư bạch cầu.

Biến thể protein phức tạp gây ung thư điều tiết biểu sinh chức năng

Được biết, các quá trình biểu sinh có thể kiểm soát biểu hiện của gen. Nó đã được chứng minh rằng đồng phân C / EBPα p30 sử dụng các quá trình này để điều chỉnh biểu hiện gen của các tế bào ung thư bạch cầu. Qua đó, biến thể gây ung thư này liên kết với các yếu tố thúc đẩy của một số gen nhất định và thu thập các phức hợp biến đổi nhiễm sắc thể, bao gồm cả methyltransferase histone. Và một trong những đối tác tương tác này là phức hợp MLL1, đây được xem là điều cần thiết để kích hoạt phiên mã và được chứng minh là rất quan trọng để duy trì các tế bào gốc tạo máu.

Theo ông Schmidt chia sẻ: Việc kết hợp sử dụng các phương pháp sinh hóa, di truyền và dược lý, giờ đây chúng tôi đã có thể chứng minh các phức hợp methyltransferase MLL1 được xem là một lỗ hổng nghiêm trọng trong AML với các đột biến CEBPA. Hiện nay, các nghiên cứu trên toàn cầu về tương tác protein - DNA cho thấy mô hình liên kết của đồng phân C / EBPα p30 bị trùng lặp mạnh mẽ với mô hình của MLL1. Và điều này cho thấy sự tương tác và hợp tác của hai yếu tố này, đã được xác nhận bằng các thí nghiệm sinh hóa bổ sung.

Hiện giờ, việc nhắm mục tiêu chức năng vào phức hợp MLL1 bằng phương pháp gây đột biến qua trung gian CRISPR / Cas9 của protein MLL1 đã chứng minh thêm rằng sự tăng trưởng của các tế bào AML với đột biến CEBPA đều phụ thuộc vào kết cấu và nhiễm sắc thể của phức hợp MLL1. Qua đó theo các kết quả này, các tế bào AML có đột biến CEBPA cho thấy rất nhạy cảm với sự ức chế dược lý của phức hợp MLL1 bằng các chất ức chế phân tử nhỏ cụ thể. Bên cạnh đó, ức chế phức tạp MLL1 làm suy yếu sự tăng sinh và dẫn tới các tế bào AML với đột biến CEBPA bị loại bỏ. Ngoài ra, việc sử dụng các tế bào AML đột biến CEBPA trong điều trị bằng các chất ức chế MLL1 đã đảo ngược khối biệt hóa của tế bào ung thư và khôi phục các tế bào máu trưởng thành bình thường.

Florian Grebien, người đứng đầu nghiên cứu tại Viện Ludwig Boltzmann và Vetmeduni Vienna, đang rất lạc quan về kết quả mà C / EBPα p30 yêu cầu được phức hợp với chức năng MLL1, từ đó có thể kiểm soát các biểu hiện gen gây ung thư với độ nhạy cao của CEBPA bị đột biến AML từ sự ức chế chức năng MLL1. Và những kết quả này mở rộng nhận thức của chúng tôi về AML bị đột biến bởi CEBPA và xác định phức hợp MLL1 là mục tiêu điều trị tiềm năng cho bệnh này.