Nghiên cứu gia tăng hy vọng cho các liệu pháp mới ở Chordoma, một loại ung thư xương hiếm gặp

Chordoma hay còn gọi là u nguyên sống là một loại ung thư xương hiếm gặp trên toàn thế giới, hiện tại căn bệnh này có một số liệu pháp điều trị hiệu quả đối với những trường hợp phát hiện bệnh ở giai đoạn sớm. Còn nếu căn bệnh trên nếu được phát hiện ở giai đoạn muộn thì việc điều trị sẽ gặp nhiều khó khăn và tỷ lệ sống sót sẽ rất thấp. Vì thế, trong một nghiên cứu gần đây các nhà khoa học đã tìm ra một số phát hiện mới về sinh học đằng sau loại khối u này qua đó có thể mang đến những cơ hội điều trị mới cho bệnh nhân.

U nguyên sống Chordoma là một loại u xương hiếm gặp và ác tính, căn bệnh này phát triển từ những tổn thương rất nhỏ của sụn khớp và chủ yếu thường gặp ở người lớn, chiếm 0,2% các khối u hệ thần kinh trung ương và từ 2 - 4% các khối u xương nguyên phát.

Căn bệnh này thường phát triển trong hộp sọ và cột sống. Biểu hiệu lâm sàng phụ thuộc vào vị trí của u. Trong trường hợp khối u nội sọ, các triệu chứng phổ biến nhất là nhìn đôi, rối loạn nuốt và đau đầu. Ngoài ra, một số dấu hiệu thần kinh khác có thể xảy ra, chủ yếu là liệt dây thần kinh sọ. Không những thế các khối u nằm trên cột sống có thể gây đau ở vùng bị ảnh hưởng (cổ, lưng hoặc xương cụt), cũng như đau ở cánh tay hoặc chân, yếu hoặc tê và rối loạn bàng quang và ruột. Chordomas phát triển chậm, gây ra phá hủy xương cục bộ và lan sang các mô lân cận và có thể di căn ở các hạch bạch huyết, phổi, gan và xương.

Vì thế một nghiên cứu mới đây được công bố trên tạp chí Nature Medicine, đây là một nghiên cứu được kết hợp từ các trung tâm nghiên cứu và một tổ chức phi lợi nhuận dành riêng cho những bệnh ung thư hiếm gặp. Trong nghiên cứu này, sự kết hợp giữa thí nghiệm di truyền và phân tử nhỏ trong mô hình tế bào động vật, qua đó phát hiện ra hướng điều trị mới của Chordomas bằng cách giải quyết phân tử tiềm năng của khối u trong cột sống, sacrum và nền sọ, từ đó sử dụng các liệu pháp gián tiếp can thiệp vào lỗ hổng di truyền nhằm xác định các khối u.

Mỗi năm, tỷ lệ mắc bệnh Chordomas xảy ra ở 1 trên 1 triệu người. Căn bệnh ung thư này thường được phát sinh từ các tế bào còn sót lại từ dây sống (notochord), là một dây linh hoạt với cấu tạo rắn và xốp (gần giống như sụn) hoạt động như một cột sống. Thông thường bệnh nhân Chordoma thường trải qua phẫu thuật và xạ trị, nhưng các khối u thường tái phát sau khi điều trị.

Không những thế các tế bào Chordoma và notochord có chung một đặc điểm: Là đều biểu hiện cao của một yếu tố phiên mã được gọi là brachyury (là một protein). Nó hoạt động chủ yếu trong các tế bào phôi thai, qua đó cho thấy các tế bào Chordoma có thể hình thành do yếu tố này hoặc tái kích hoạt trong các tế bào trưởng thành không hoạt động.

Tuy nhiên, vì kiến thức về hệ thống di truyền của Chordoma còn chưa đầy đủ, nên các nhà khoa học vẫn chưa chắc chắn về tầm quan trọng sinh học thực sự của brachyury. Và điều cần thiết để giúp ích cho nghiên cứu là cần một danh sách đầy đủ các phụ thuộc di truyền của Chordoma, bao gồm các gen mà khối u cần tồn tại, cũng như những lỗ hổng di truyền qua đó cung cấp nhiều phát hiện sâu sắc hơn về sinh học ung thư cũng như các mục tiêu điều trị.

Nghiên cứu này đã được thực hiện tại Viện Broad, Đại học Y Baylor được hỗ trợ bởi  Viện Ung thư Dana-Farber, Bệnh viện Đa khoa Massachusetts và Quỹ Chordoma, đây là một tổ chức phi lợi nhuận được hoạt động để thúc đẩy sự phát triển của các phương pháp điều trị mới của căn bệnh Chordoma. Vào năm 2015, nghiên cứu này được tham gia bởi các nhà khoa học Broad Tanaz Sharifnia, Charles Lin của Baylor, và Alum Joanne Kotz (hiện đang làm việc tại Jnana Therapeutics) đã phát hiện ra khả năng điều trị mới.

Sharifnia, làm việc trong phòng thí nghiệm Schreiber chia sẻ: Công việc này đòi hỏi chuyên môn cao trên nhiều lĩnh vực như di truyền, hóa học, biểu sinh và sinh học của Chordoma. Chúng tôi cảm thấy thật may mắn được cộng tác với những nhà khoa học tài năng trong từng lĩnh vực này được kết hợp với nhau và đóng góp cho nghiên cứu.

Đánh giá điểm yếu 

Đầu tiên, nhóm nghiên cứu bắt đầu với một loạt thử nghiệm trực tiếp dựa trên bộ gen CRISPR, và loại bỏ hơn 18.500 gen riêng lẻ ảnh hưởng đến hai dòng tế bào Chordoma. Điều thú vị ở đây là những dữ liệu trong thử nghiệm đã giúp các nhà khoa học phát hiện sự phụ thuộc di truyền hàng đầu của Chordoma là T: Đó là mã hóa gen brachyury.

Đồng thời, nhóm nghiên cứu đã sàng lọc gần 460 hợp chất phân tử nhỏ trong các tế bào Chordoma, và tìm kiếm các gợi ý bổ sung về sinh học của khối u. Trong đó, một số hợp chất hiệu quả nhất trong cuộc khảo sát của họ đã can thiệp vào một tập hợp các phân tử phụ thuộc vào cyclin (CDKs) giúp sao chép các gen CDK7, CDK9, CDK12 và CDK13. Từ những phát hiện này, các nhà khoa học tin rằng 3 trong số các gen của  những enzyme này cũng nằm trong danh sách phụ thuộc di truyền của Chordoma.

Ngoài ra, nổi bật là 4 enzyme CDK đóng vai trò tích cực trong việc điều chỉnh hoạt động của gen và có xu hướng tập hợp xung quanh các cụm DNA lớn, không mã hóa, và điều hòa gen ảnh hưởng đến toàn bộ các chương trình biểu hiện gen. Và khi nhóm nghiên cứu lập bản đồ gen quy định của Chordoma, họ thực sự đã tìm thấy một phát hiện giúp ích cho việc nghiên cứu này.

Sharifnia cho biết: Việc tìm ra một gen lớn liên quan đến T rất thú vị bởi vì nó đã tiết lộ một cơ chế tiềm năng ở các tế bào Chordoma khi điều chỉnh protein brachyury. Từ những điều này đã đưa đến cho chúng tôi một ý tưởng có thể tiếp cận protein brachyury như một mục tiêu trị liệu.

Nghiên cứu thông qua một quá trình gián tiếp

Cho đến nay, các yếu tố như protein brachyury cực kỳ khó tiếp cận trực tiếp. Tuy nhiên, sự phụ thuộc của chordoma vào brachyury và các enzyme CDK và sự hội tụ của chúng xung quanh các gen quan trọng này, đã làm cho các nhà khoa học phải đặt ra câu hỏi rằng: Có thể những hợp chất trong thuốc đã nhắm mục tiêu CDK vào một vài thử nghiệm điều trị, bằng cách giữ tế bào sản xuất brachyury ở vị trí đầu tiên?  

Ngoài ra, các xét nghiệm trên mô hình tế bào ở động vật đã chỉ cho thấy, một hợp chất hóa học có tên THZ1 (ngăn chặn CDKs 7, 12 và 13) đã thu nhỏ đáng kể các khối u ở chuột bị bệnh Chordoma. Đối với các phát hiện này, nếu được xác nhận trong các nghiên cứu bổ sung, thì THZ1 hoặc các loại thuốc tương tự có thể là lựa chọn tiềm năng trong điều trị bệnh nhân u bướu.

Các nghiên cứu này, chúng tôi đã cung cấp một cái nhìn toàn diện đầu tiên về sinh học và các lỗ hổng di truyền của Chordoma, Schreiber cho biết. Từ những hiểu biết này, cũng như tiến bộ trong sinh học hóa học, đã cung cấp các hợp chất, mà chúng tôi nghĩ rằng có thể là một bước tiến rất tiềm năng đối với các phương pháp trị liệu qua đó có thể mang lại lợi ích cho bệnh nhân Chordoma, đặc biệt là những trường hợp mắc bệnh giai đoạn sau.

Bệnh nhân là yếu tố chủ chốt dẫn đến sự thành công của nghiên cứu 

Sharifnia đã chia sẻ rằng sự tham gia nhiệt tình của bệnh nhân Chordoma ở mọi thời điểm trong nghiên cứu là yếu tố chủ chốt dẫn đến thành công của nghiên cứu.

Nghiên cứu này có thể thực hiện thành công là nhờ vào bệnh nhân Chordoma và gia đình họ không chỉ hỗ trợ trong công việc nghiên cứu mà còn có những ý kiến đóng góp nhờ đó mà nghiên cứu của chúng tôi ngày một hoàn thiện hơn, cô giải thích. Họ tham gia vào các cuộc họp khoa học của chúng tôi tại Broad. Nhờ vào sự tham gia này chúng tôi càng củng cố một minh chứng rằng các nhà khoa học và bệnh nhân là đồng minh tuyệt vời trong việc nghiên cứu về một căn bệnh ung thư hiếm gặp. 

Josh Sommer, một bệnh nhân Chordoma, Giám đốc của Tổ chức Chordoma, và một tác giả, chia sẻ: Những kết quả này không chỉ xác định một cách rõ ràng về protein brachyury, mà còn tiết lộ một cách tiếp cận mới đầy hứa hẹn trong việc tấn công nó bằng thuốc hiện đã có trong các cơ sở y tế. Đây được xem là lý do thực sự để hy vọng, và là một thành quả đầy mong đợi cho tất cả những người đã đóng góp cho dự án này.