Liệu pháp mới xuất hiện từ loại thuốc giảm đau thất bại

Với những dữ liệu di truyền vững chắc của con người và sinh hóa học, cộng với 17 triệu đô la tiền tài trợ loại A, Quartet được xem là rất thành công. Nhưng vào mùa hè năm 2017, nghiên cứu của các ứng cử viên chính của công ty đã tiết lộ các tác dụng phụ của thuốc gây ra cho thần kinh. Hy vọng cho thuốc giảm đau đầy hứa hẹn này bị thất bại, và nó là Quartet.

Tuy nhiên, hiện nay, một khám phá đáng ngạc nhiên về BH4 có khả năng sẽ làm đảo ngược sự quan tâm đến quá trình từng hứa hẹn này qua đó có thể đem lại ý nghĩa sâu sắc trong việc điều trị tự miễn dịch và ung thư. Ngày nay trong thiên nhiên, Woolf và nhóm của ông tại Bệnh viện Nhi Boston, cùng với các nhà miễn dịch học của Viện Công nghệ sinh học phân tử (IMBA) tại Vienna báo cáo rằng BH4 cũng hoạt động như một loại nhiệt miễn dịch trong cơ thể, có thể nâng cao và giảm mức hoạt động của tế bào T.

Trong viêm đại tràng, sự xâm nhập của các tế bào T hoạt hóa (được hiển thị bằng màu đỏ ở bên trái) có thể nhìn thấy rõ ràng ở đại tràng. Bằng cách ngăn chặn con đường BH4 (được hiển thị ở bên phải), các nhà nghiên cứu đã có thể triệt tiêu chức năng tế bào T. Nhà cung cấp hình ảnh: Phòng thí nghiệm Woolf / Bệnh viện nhi Boston / IMBA

Trong các mô hình động vật của bệnh tự miễn dịch và các dòng tế bào ở người, các nhà nghiên cứu đã có thể ức chế sự tăng sinh tế bào T bằng cách ngăn chặn sự phát triển của BH4 bằng dược lý. Và trong các mô hình ung thư, họ có thể tăng cường đáp ứng của tế bào T bằng cách nâng mức BH4.

Woolf, Giám đốc Trung tâm Sinh học Thần kinh học Kirby ở Boston, cho biết: "Bằng cách nhắm vào BH4, chúng ta có thể ngăn chặn hoạt động của tế bào T trong tình trạng bị viêm và tăng hoạt động của chúng trong trường hợp ung thư. Qua đó cho thấy khả năng nhắm mục tiêu cùng một quá trình nhưng theo hướng ngược lại được xem là đáng kể và đại diện cho một phương pháp trị liệu hoàn toàn mới."

Nhiệt kế miễn dịch

Cụ thể, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng BH4 có thể điều chỉnh sự cân bằng của sắt có sẵn cho ty thể. Và để chuyển sang trạng thái kích hoạt, các tế bào T cần mức năng lượng ty thể cao hơn qua đó sản xuất nó, vì thế ty thể cần lượng sắt cao hơn. Ngoài ra khi các tế bào T chịu áp lực, cơ thể tạo ra nhiều BH4 hơn, lúc đó nguồn cung cấp sắt có sẵn sẽ tăng lên, qua đó cho phép các tế bào phân chia và kích hoạt. Tuy nhiên khi nồng độ BH4 thấp, ty thể không thể nhận được sắt cần thiết và khi đó hoạt động tế bào T bị ức chế. Còn trong trường hợp ung thư, nghiên cứu cho thấy một chất chuyển hóa được tạo ra bởi các khối u hoạt động để chặn BH4, gây ức chế hoạt hóa tế bào T và giám sát ung thư. Qua đó cho thấy rằng phản ứng này có thể được chống lại bằng cách tăng thêm BH4.

"Vẻ đẹp của nó là hiệu ứng là ngược dòng của các loại chức năng tế bào T cụ thể", Woolf nói. Và hầu hết các loại thuốc hiện đang được phát triển để có thể điều trị các bệnh tự miễn được nhắm vào các loại tế bào T cụ thể. Điều này bao gồm tất cả."

Vì thế khi nhóm nghiên cứu phát hiện ra rằng quá trình BH4 chỉ hoạt động trong trường hợp nhiễm trùng hoặc khi sự gia tăng xảy ra và không cần thiết cho sự hình thành bình thường của các tế bào T.

Cuối cùng, bài báo báo cáo về sự phát triển của một phân tử nhỏ nhưng rất mạnh mẽ, là QM385 được xem có thể ức chế quá trình BH4, ngăn chặn sự tăng sinh tế bào T và tự miễn dịch.

Ẩn dấu trong một dấu hiệu rõ ràng

Shane Cronin, một nhà nghiên cứu ​​từ Ireland, đã đến phòng thí nghiệm Woolf năm 2006. Tại đây anh đã được đào tạo tại Vienna với nhà nghiên cứu miễn dịch nổi tiếng Josef Penninger, và bây giờ đã lên kế hoạch chuyển hướng sự tập trung sang những nỗi đau trong thần kinh học.

Cronin, tác giả chính của nghiên cứu cho biết: “Tôi muốn để lại miễn dịch. Đây được xem là một sự đen đủi, sự không may."

Nhóm của Woolf vừa mới có ấn phẩm BH4 lớn đầu tiên, đặc trưng của quá trình này được xem như một điều biến chính của nỗi đau. Qua đó để xác định được các hợp chất ức chế sự biểu hiện của BH4, Woolf đã tạo ra một màn hình thuốc bằng cách sử dụng chuột huỳnh quang GFP và yêu cầu Cronin giám sát dự án.

Màn hình mang lại nhiều lượt truy cập  và cho Cronin, một cảm giác kỳ lạ của déjà vu. Các kết quả cho thấy cùng một hợp chất mà Cronin đã sử dụng trong phòng thí nghiệm từ những miễn dịch trước đây qua đó điều chỉnh chức năng tế bào T.

"Đầu tiên tôi nghĩ, được rồi, đây là một sự châm biếm, tuy nhiên nó trở nên rất nhanh, cụ thể và tôi tin những gì tôi đã nhìn thấy", Cronin nói. Nhưng để chắc chắn, ông đã xem xét các tài liệu hiện có về BH4, và sử dụng những thuốc thử từ một công nghệ trong phòng thí nghiệm miễn dịch qua đó xác nhận kết quả ban đầu của mình. Woolf bị cuốn hút và khuyến khích Cronin tiếp tục khám phá. Nhưng Cronin đã tìm thấy một vấn đề: tại thời điểm đó, phòng thí nghiệm của Woolf thiếu các công cụ và thiết bị để nghiên cứu tế bào T.

Khi có cơ hội để trở lại Vienna tự giới thiệu, Cronin đã nhìn thấy cơ hội của mình. 

Khi đó Penninger đồng ý chấp nhận Cronin trở lại phòng thí nghiệm của ông tại IMBA và đã đưa ra sự ủng hộ về những kiến ​​thức đầy đủ của ông sau dự án. Và Cronin có quyền truy cập vào các nguồn lực và kinh nghiệm của một trong những phòng thí nghiệm miễn dịch hàng đầu của Châu Âu.

"Và điều đó là tương tự như vậy, nó chỉ cần được nghiên cứu," Cronin nói.

Tiềm năng trị liệu 'Nhị phân'

Penninger, Woolf, Cronin hợp tác với nhau và cùng các thành viên khác của nhóm BH4, đã trải qua 8 năm tiếp theo nghiên cứu để mở rộng phát hiện của họ thành những mô hình bệnh liên quan đến miễn dịch, viêm da tiếp xúc, đa xơ cứng, viêm đại tràng và cuối cùng là ung thư.

Tuy nhiên Cronin nói: "Không có những khoảnh khắc kỳ diệu mà chỉ là 8 năm nỗ lực hợp tác, đặt cùng một câu hỏi, tách rời nó ra, bắt đầu lại". Nhưng ông nghĩ đó là vẻ đẹp của khoa học và được bắt đầu với một khoảnh khắc kỳ lạ và sau đó là tìm thấy một điều gì đó đáng kinh ngạc.

Làm việc với Penninger, người đồng dẫn dắt nghiên cứu với Woolf, Cronin đã thăm dò tiềm năng điều trị nhị phân của BH4. Và Cronin đã đặt ra câu hỏi rằng - Nếu các tế bào T tăng nhanh trong các bệnh liên quan đến miễn dịch, thì điều gì về ung thư, nơi mà các tế bào tương tự thường bị ức chế? và khi đó Penninger và Cronin đã thử tăng nồng độ BH4 trong một số mô hình chuột ở bệnh ung thư, và hiệu quả cho thấy là ngay lập tức. Khi đó các khối u đã co lại và di căn không còn lây lan nữa.

Penninger, người hiện đang dẫn đầu về Khoa học Đời sống, cho biết: “Là một nhà nghiên cứu miễn dịch được đào tạo về việc xác định một số quá trình kích hoạt của tế bào T, tôi đã suy nghĩ ra những ý tưởng này về cơ bản tôi biết tất cả tuy nhiên những gì còn lại để khám phá sẽ chỉ là chi tiết. Viện Đại học British Columbia, Vancouver. Nó cũng giống như việc mở một cánh cửa hoàn toàn mới trong sinh học tế bào T - đây là một cánh cửa mà chúng ta có thể nghiên cứu và đưa ra những ý kiến hợp lý trong điều trị tự miễn dịch hoặc tiếp tục mở cho các tế bào T để tiêu diệt ung thư.

Điều này đưa chúng ta trở lại Quartet.

Xây dựng trên từ một 'thất bại cho đến thành công'

Vào tháng 8 năm 2017, khi công ty gần hoàn thành IND ban đầu, lãnh đạo đã nhận được một số tin tức đáng lo ngại. Qua đó một nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy mặc dù thuốc giảm đau BH4 là "nhắm mục tiêu", nó cũng đã vượt qua hàng rào máu não ở mức cao hơn dự kiến. Tuy nhiên bởi vì BH4 cũng đóng một vai trò thiết yếu trong sản xuất chất dẫn truyền thần kinh quan trọng, vì thế nhóm nghiên cứu lo lắng rằng sự ức chế BH4 sẽ làm giảm đi hoặc ngăn chặn một số tín hiệu thần kinh nhất định. Và cuối cùng, quyết định được đưa ra để đưa Quartet đến gần.

Trong một bài được đăng trên blog, chủ tịch Quartet và nhà đầu tư sáng lập Bruce Booth đã khen ngợi công ty, và xem đây như là một thành tích đáng ghi nhận từ việc thất bại đi đến thành công. Việc đầu tư 3 năm của công ty để mô tả quá trình BH4 in vivo trong nhiều mô hình về những cơn đau khác nhau, cho thấy việc phát triển và thử nghiệm hơn 1.500 chất ức chế BH4 tiềm năng qua đó tạo ra một lượng lớn dữ liệu.

Những dữ liệu đó hiện nay có thể được sử dụng để thúc đẩy những phát hiện mới đối với phòng khám. Và Woolf tin rằng thử nghiệm lâm sàng này giúp cho các bệnh liên quan đến miễn dịch có thể bắt đầu trong khoảng 18 tháng.

"Thật bất thường khi phải bắt đầu với rất nhiều kiến thức và hóa chất. Thông thường, từ một dấu ấn sinh học thú vị và từ đó chúng ta phải xây dựng ngay từ đó", Woolf nói. "Từ những thành quả của hóa học và dữ liệu của Quartet, chúng ta gần như đã sẵn sàng để phát triển."

Giữ một tâm trí cởi mở

Thực tế mục tiêu quan tâm ban đầu của chất ức chế BH4 này có thể bao gồm viêm da dị ứng, bệnh vẩy nến, lupus ban đỏ hệ thống, viêm đa khớp và bệnh viêm ruột. Còn về phía ung thư, nhóm nghiên cứu đang bắt đầu xem xét nhiều hơn hoặc ít hơn từ đầu.

Woolf nói: “Chúng ta đang thấy tác dụng tuyệt vời của sinh học về việc ức chế khối u, nhưng chúng ta vẫn cần phải xác định một phương pháp dược lý hiệu quả và để đạt được điều này chúng ta nên giải quyết đầy đủ các vấn đề an toàn”.

Hiện nay nhóm nghiên cứu đang khám phá các hợp chất làm tăng BH4 ở bệnh nhân ung thư, với hy vọng một ngày nào đó họ có thể sử dụng đơn lẻ hoặc kết hợp với các liệu pháp khác, chẳng hạn như các chất ức chế miễn dịch. Mặc dù vẫn còn sớm, Woolf và Penninger rất hào hứng về khả năng ứng dụng của kỹ thuật này, và có một chút kinh ngạc về việc tất cả mọi thứ xảy ra với nhau như thế nào.

"Điều này thật lạ lùng", Woolf nói. "Tôi là một nhà thần kinh học, tôi không bao giờ mong đợi được làm việc trong miễn dịch học. Tuy nhiên nhưng những ngày này, tôi đoán tất cả chúng ta đều cố gắng tránh khóa chính mình vào những căn bệnh khác."

Penninger nói: "Có rất nhiều khám phá thú vị được thực hiện tại các giao điểm và giới hạn của các lĩnh vực và khi một người giữ luôn giữ một tâm trí cởi mở - sẵn sàng làm theo những gì thiên nhiên nói với chúng ta".