Liệu pháp cho thai nhi và trẻ sơ sinh cải thiện tiên lượng nhiễm trùng cytomegalovirus bẩm sinh

Lần đầu tiên trên thế giới, một nhóm nghiên cứu liên viện đã tiết lộ rằng trẻ sơ sinh bị nhiễm virus cytomegalovirus

(CMV) bẩm sinh có triệu chứng được điều trị bằng sự kết hợp của liệu pháp immunoglobulin bào thai và liệu pháp sơ sinh với thuốc kháng vi-rút sẽ ít bị các hậu quả nghiêm trọng liên quan. bị nhiễm trùng so với những người chỉ được điều trị sơ sinh.

Người ta hy vọng rằng số lượng trẻ em mắc hậu quả nghiêm trọng do CMV bẩm sinh nhiễm sẽ giảm trong tương lai.

Bài báo trước bằng chứng về kết quả nghiên cứu đã được xuất bản trực tuyến trên Tạp chí Miễn dịch học Sinh sản vào ngày 16 tháng 12 năm 2020, với phiên bản cuối cùng được cung cấp vào ngày 8 tháng 1 năm 2021.

Cytomegalovirus (CMV) có thể lây nhiễm cho trẻ sơ sinh khi chúng còn trong tử cung. Nhiễm CMV bẩm sinh có thể gây ra những hậu quả nghiêm trọng ở những trẻ này như khó nghe, rối loạn phát triển tâm thần và thể chất. Đây là một vấn đề lớn trên toàn thế giới, ví dụ, ước tính có khoảng 1000 trẻ sơ sinh bị nhiễm CMV bẩm sinh mỗi năm ở Nhật Bản. Hạn chế sự phát triển của bào thai, tật đầu nhỏ, não thất to, gan to, tràn dịch màng phổi và tràn dịch màng bụng là một trong những triệu chứng đặc trưng của nhiễm CMV bẩm sinh.

Khoảng 90% trẻ sơ sinh trải qua các biểu hiện lâm sàng này để lại hậu quả nghiêm trọng nói trên.
Trong những năm gần đây, người ta đã phát hiện ra rằng điều trị trẻ sơ sinh có biểu hiện lâm sàng của nhiễm CMV bẩm sinh bằng thuốc kháng vi-rút Valganciclovir, không chỉ có thể cải thiện các vấn đề về thính giác mà còn làm giảm sự chậm phát triển về tinh thần và thể chất. Tại Nhật Bản, một cuộc thử nghiệm lâm sàng đang được tiến hành để chấp thuận các liệu pháp điều trị cho trẻ sơ sinh là phương pháp điều trị được bảo hiểm y tế công cộng chi trả.

Mặt khác, có một số trường hợp có biểu hiện lâm sàng rõ ràng của nhiễm CMV có thể được chẩn đoán ở thai nhi thông qua siêu âm khi họ còn trong tử cung. Người ta cho rằng trẻ sơ sinh có các triệu chứng này trong tử cung có nhiều khả năng bị hậu quả nghiêm trọng hơn so với trẻ được chẩn đoán nhiễm CMV bẩm sinh sau khi sinh ra.

Cho đến nay, đã có một số báo cáo về hiệu quả của việc sử dụng các chế phẩm máu immunoglobulin trong thời kỳ mang thai qua đường máu của người mẹ, nước ối, dây rốn hoặc vào bụng của thai nhi, để điều trị thai nhi được chẩn đoán là nhiễm CMV bẩm sinh có triệu chứng. Một nghiên cứu trước đây cũng đã xem xét việc sử dụng valacyclovir, là một loại thuốc kháng vi-rút được sử dụng để chống lại herpesvirus, cho phụ nữ mang thai mang thai nhi mắc CMV.

Tuy nhiên, những nghiên cứu này bao gồm những thai nhi không có biểu hiện lâm sàng rõ ràng của nhiễm CMV (trường hợp không có triệu chứng) hoặc những thai nhi chỉ có triệu chứng nhẹ. Do đó, chưa có câu trả lời rõ ràng về việc liệu những phương pháp điều trị này có hiệu quả đối với những thai nhi bị nhiễm CMV bẩm sinh nghiêm trọng hay không. Thật không may, do hậu quả của điều này, hiện tại không có phương pháp điều trị thai nhi nào được thực hiện.

Năm 1996, Bác sĩ Yamada và cộng sự. trở thành người đầu tiên trên thế giới thử điều trị nhiễm CMV bẩm sinh có triệu chứng bằng liệu pháp immunoglobulin bào thai (J Perinatol 1998). Sau đó, kết quả của một nghiên cứu đa trung tâm cho thấy hiệu quả của việc điều trị thai nhi bằng globulin miễn dịch trong 12 trường hợp đã được công bố (J Perinatol 2012). Tuy nhiên, cho đến nay nghiên cứu chỉ tập trung vào điều trị thai nhi và điều trị sơ sinh riêng biệt. Chưa có nghiên cứu nào được công bố về hiệu quả của phương pháp điều trị kết hợp thai nhi và sơ sinh.

Do đó, nhóm nghiên cứu này lần đầu tiên trên thế giới đã tìm cách điều tra xem liệu phương pháp điều trị tích hợp cho thai nhi và trẻ sơ sinh (liệu pháp immunoglobulin khi còn trong tử cung và điều trị bằng thuốc kháng vi-rút sau khi sinh) có thể làm giảm mức độ nghiêm trọng của hậu quả mà trẻ bị bẩm sinh Nhiễm CMV.

Các nhà nghiên cứu đã thực hiện liệu pháp thai nhi (FT) và liệu pháp sơ sinh (NT)

tại Bệnh viện Đại học Kobe. Những phụ nữ mang thai và chồng của họ đã được giải thích cặn kẽ về các phương pháp điều trị và họ đã được sự đồng ý trước khi bắt đầu nghiên cứu.

Sự hiện diện của nhiễm CMV bẩm sinh trong thời kỳ mang thai được xác định thông qua kiểm tra siêu âm trong đó các triệu chứng đặc trưng của nhiễm CMV bẩm sinh được quan sát hoặc thông qua phân tích CMV-DNA PCR của nước ối được lấy mẫu từ phụ nữ mang thai. Trong các trường hợp dương tính với CMV, phụ nữ mang thai và bạn tình của họ được hỏi liệu họ có muốn nhận FT hay không. FT này được quản lý cho những người đồng ý; immunoglobulin được sử dụng dưới dạng tiêm vào bụng của thai nhi hoặc qua đường tiêm tĩnh mạch cho bà mẹ.

Nếu FT có hiệu quả, việc điều trị được tiếp tục. Nếu thấy không hiệu quả, các nhà nghiên cứu đã cân nhắc việc kích thích sinh khi thai nhi được hơn 32 tuần với trọng lượng trên 1200g, để bắt đầu liệu pháp sơ sinh càng sớm càng tốt.

Tất cả trẻ sơ sinh nhận FT đều được kiểm tra toàn diện sau khi được sinh ra, bao gồm kiểm tra siêu âm, chụp cắt lớp vi tính CT, kiểm tra phản ứng thân não và soi đáy mắt (kiểm tra mắt). Từ những kết quả này, trẻ được cho NT với thuốc kháng vi-rút Valganciclovir (đã được chứng minh là có hiệu quả chống lại CMV), nếu chúng có biểu hiện lâm sàng của nhiễm CMV bẩm sinh và phân tích PCR trong nước tiểu của chúng là dương tính với CMV. Những em bé không có bất kỳ triệu chứng nào của nhiễm CMV bẩm sinh không được tiêm NT, ngay cả khi kết quả xét nghiệm PCR là dương tính.

Mặt khác, một số trường hợp chỉ có thể nhận được NT. Điều này bao gồm các trường hợp trẻ đã được sinh tại một bệnh viện khác, được chẩn đoán là nhiễm CMV bẩm sinh và sau đó được chuyển đến Khoa Nhi của Đại học Kobe, cũng như các trường hợp cha mẹ từ chối FT cho đứa trẻ được chẩn đoán của họ, và em bé ở đâu. sinh ra quá sớm để nhận FT. Ngoài ra, để đảm bảo không có trường hợp nhiễm CMV nào bị bỏ sót, xét nghiệm PCR trên nước tiểu của tất cả trẻ sơ sinh được sinh tại Bệnh viện Đại học Kobe và một số bệnh viện liên quan cũng đã được thực hiện. Những trẻ sơ sinh được phát hiện dương tính với CMV sau khi xét nghiệm PCR và cũng có biểu hiện lâm sàng của nhiễm trùng sau khi xét nghiệm kỹ lưỡng chỉ được nhận NT.
Nhóm nghiên cứu đã tiến hành theo dõi lâu dài trên hai nhóm trẻ: Nhóm 1 (trẻ nhận cả FT và NT hoặc trẻ chỉ nhận FT) và nhóm 2 (trẻ chỉ nhận NT). Trong độ tuổi từ 1,5 đến 3 tuổi, đánh giá định kỳ được thực hiện để điều tra xem từng trẻ có bị mất thính giác hay không, và nếu có thì đó là tai một hay cả hai, cũng như kiểm tra để xác định xem có bất kỳ bất thường nào về tâm thần hay không. Dựa trên các xét nghiệm này và chỉ số phát triển (* 8), tiên lượng thần kinh được chia thành 3 loại: bình thường, suy giảm nhẹ và suy giảm nặng. Các nhà nghiên cứu đã điều tra xem liệu có sự khác biệt trong những tiên lượng này giữa trẻ Nhóm 1 và Nhóm 2 hay không.

Trong khoảng thời gian 10 năm từ 2009 đến 2019, 15 trường hợp nhận được FT. 4 trong số 6 trường hợp bị hạn chế tăng trưởng của thai nhi, sự phát triển của thai nhi tăng lên sau khi nhận FT. Trong một trường hợp, cả chứng to não thất và gan to đều biến mất sau FT, và trong một trường hợp khác, tràn dịch màng bụng tạm thời biến mất. Hơn nữa, lượng CMV trong nước ối giảm hoặc biến mất trong 7 trường hợp, và 1 trường hợp CMV trong dịch màng bụng biến mất. Đáng buồn là có 2 trường hợp trẻ tử vong ngay sau khi sinh do suy hô hấp do tích nước và phổi không phát triển đầy đủ. Mặt khác, một trong số các trường hợp không cần điều trị sơ sinh, vì mặc dù xét nghiệm PCR sau sinh dương tính với CMV, chứng to não thất và gan to mà họ trải qua trong thời kỳ mang thai đã biến mất và họ không có triệu chứng nhiễm CMV nào khác. 12 trường hợp còn lại nhận được cả FT và NT. Trong số 19 trường hợp chỉ nhận được NT trong khoảng thời gian 10 năm này, một trường hợp sinh non ở tuần thứ 24 và đáng buồn là qua đời sau đó một tháng, do đó NT không thể hoàn thành.

Về việc so sánh tiên lượng thần kinh của trẻ sơ sinh, một số trường hợp đã được bỏ qua trong phân tích cuối cùng của dữ liệu theo chiều dọc. Những trường hợp này bao gồm những trường hợp không thể thực hiện đánh giá định kỳ lúc 1,5 tuổi vì những lý do như trẻ sơ sinh tử vong, chưa đủ tuổi đánh giá và cha mẹ từ chối (4 trường hợp ở nhóm FT, và 3 trường hợp chỉ ở NT. nhóm). Trong nhóm duy nhất NT, có hai trường hợp bị viêm túi mật là biểu hiện duy nhất của nhiễm CMV, và vì không thể chẩn đoán được điều này trong thời kỳ mang thai nên trẻ không được điều trị bào thai. Do đó hai trường hợp này cũng được bỏ qua.

Tỷ lệ trẻ sơ sinh phát triển bình thường ở độ tuổi 1,5 và 3 là 45,5% đối với nhóm FT (5 trên 11) và 21,4% đối với chỉ NT (3 trên 14). Mặc dù tỷ lệ phần trăm của nhóm FT cao hơn, nhưng không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê nào được tìm thấy. Tuy nhiên, về tỷ lệ trẻ em khuyết tật nặng, có một sự khác biệt thống kê rõ ràng. Ở nhóm NT, chỉ có 64,3% (9 trên 14) bị suy giảm chức năng nặng, tuy nhiên tỷ lệ này thấp hơn đáng kể ở nhóm FT, chỉ 18,2% (2 trên 11) (xem Hình).

Người ta cho rằng trẻ sơ sinh được chẩn đoán nhiễm CMV bẩm sinh trong thời kỳ mang thai có các triệu chứng nghiêm trọng hơn so với trẻ được chẩn đoán mắc bệnh này sau khi được sinh ra. Đầu tiên trên thế giới, kết quả của nghiên cứu này đã chỉ ra khả năng rằng kết quả thần kinh lâu dài của thai nhi được chẩn đoán nhiễm CMV bẩm sinh có thể được cải thiện thông qua sự kết hợp của liệu pháp immunoglobulin bào thai và liệu pháp sơ sinh với thuốc kháng vi-rút .

Vấn đề tiếp theo là một thử nghiệm mù đôi cần được thực hiện để chứng minh hiệu quả của các phương pháp điều trị bằng thuốc. Tuy nhiên, sẽ cực kỳ phi đạo đức nếu sử dụng giả dược trong trường hợp nhiễm CMV bẩm sinh được phát hiện trong thời kỳ mang thai và rõ ràng là nếu không điều trị thì tiên lượng sẽ xấu đi. Sau khi luật mới liên quan đến thử nghiệm lâm sàng được thông qua, phương pháp trị liệu thai nhi trong nghiên cứu này đã trở nên khả dụng nhưng chỉ là phương pháp điều trị không được bảo hiểm y tế công cộng chi trả. Do đó, điều này thể hiện một vấn đề từ quan điểm tài chính.

Người ta hy vọng rằng kết quả của nghiên cứu này sẽ dẫn đến những nghiên cứu sâu hơn về việc sử dụng immunoglobulin và các loại thuốc khác trong điều trị thai nhi đối với nhiễm CMV bẩm sinh, và điều này sẽ cho phép các phương pháp điều trị như vậy được cung cấp theo bảo hiểm y tế công cộng. Điều này hy vọng sẽ dẫn đến giảm số lượng trẻ em bị ảnh hưởng bởi hậu quả của căn bệnh này.