Khám phá bí ẩn về kháng thuốc: Hy vọng mới cho bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu

Sau 10 năm bác sĩ Alejandro Gutierrez vẫn bị ám ảnh về ba bệnh nhân nhi bị bệnh bạch cầu được điều trị tại Bệnh viện nhi Boston, đây là nơi anh đã làm nghiên cứu sinh trong một thời gian. Trong đó, một cậu bé đã chết vì độc tính của các loại thuốc mà cậu được sử dụng, hai cậu bé khác trải qua toàn bộ điều trị nhưng vẫn tử vong vì bệnh tái phát. Điều này thực sự đã gây ra sự thất vọng sâu sắc, Gutierrez nhớ lại. Và điều này được xem là động lực để cho Gutierrez làm tất cả mọi thứ trong phòng thí nghiệm kể từ đó.

Gutierrez, hiện là nhà nghiên cứu của Khoa Huyết học / Ung thư, đã thực hiện sứ mệnh của mình để tìm ra lý do tại sao phương pháp điều trị bệnh bạch cầu chỉ có thể chữa khỏi một số bệnh nhân mà không phải là tất cả. Và trên tạp chí Cancer Cell, ông và 15 đồng nghiệp đã báo cáo hai mặt quan trọng của nghiên cứu: 

- Làm sáng tỏ cách các tế bào ung thư bạch cầu kháng thuốc?

- Mô tả cách hai loại thuốc kết hợp có thể vượt qua sự kháng thuốc và mang lại hy vọng mới cho hàng ngàn trẻ em và người lớn mắc bệnh bạch cầu.

Ung thư máu

Đây là dạng ung thư phổ biến nhất ở trẻ em và thiếu niên, nó gây ảnh hưởng đến máu và tủy xương, nơi hầu hết các tế bào máu được tạo ra. Hiện có rất nhiều dạng bệnh cầu, gây ảnh hưởng đến các tế bào máu khác nhau theo những cách khác nhau, nhưng tất cả chúng đều bắt đầu bằng một đột biến gen dẫn đến sự phát triển nhanh chóng của tế bào. Khi các tế bào ung thư bạch cầu tăng trưởng, chúng lấn át các tế bào bình thường. Trừ khi được điều trị thành công, bởi vì bệnh bạch cầu có thể dẫn đến thiếu máu, mệt mỏi nghiêm trọng, hệ thống miễn dịch bị tê liệt và cuối cùng là tử vong.

Trong những thập kỷ gần đây đã có những tiến bộ trong điều trị căn bệnh này. Ngày nay, khoảng 64% tất cả bệnh nhân và 80% trẻ em mắc bệnh có thể sống trên 5 năm sau khi chẩn đoán. Tuy nhiên vẫn có một số bệnh nhân không đáp ứng tốt với điều trị.

Vì thế Gutierrez cho biết: Cách tiếp cận duy nhất của chúng tôi đối với những bệnh nhân này là tăng cường mức độ trị liệu. Về cơ bản, chúng tôi đưa bệnh nhân nhi đến bờ vực của cái chết và sau đó là hồi phục chúng. Tuy nhiên cách tiếp cận này sẽ gây ra rất nhiều tranh cãi và có thể phải mất một thời gian dài để chứng minh mức độ hiệu quả của nó, nhưng tôi nghĩ rằng điều này có thể thực hiện được.

Giải mã bí ẩn kháng thuốc

Để thực hiện được điều đó, đòi hỏi các nhà nghiên cứu phải phá vỡ bí ẩn về tình trạng kháng thuốc, xảy ra ở khoảng 20% ​​trẻ em mắc bệnh bạch cầu và hơn 50% người lớn. Đây được xem là lý do lớn nhất tại sao tỷ lệ tử vong ở bệnh bạch cầu vẫn tăng cao.

Giống như vấn đề nổi tiếng về kháng vi khuẩn đối với kháng sinh, kháng thuốc bạch cầu là sự tiến hóa trong hoạt động. Khi một bệnh nhân bắt đầu điều trị, thuốc thường giết chết hầu hết các tế bào bạch cầu. Tuy nhiên, một số lượng nhỏ các tế bào có thể bị đột biến gen khiến chúng không đáp ứng với thuốc. Sau đó những tế bào kháng thuốc (mạnh nhất) này tăng trưởng mạnh mẽ, thay thế những tế bào khác và cuối cùng làm cho thuốc trở nên vô dụng ở bệnh nhân.

Trong một vài trường hợp, tình trạng kháng thuốc đã xuất hiện ngay từ ngày đầu tiên của điều trị, bởi vì tất cả các tế bào ung thư bạch cầu đều được trang bị các gen kháng thuốc. Vì thế khi nhìn thấy những trường hợp này, nó gây ra xúc động rất mạnh mẽ, Gutierrez nói. Điều này cho thấy không có phản ứng với điều trị.

Cho đến nay, tại sao điều này xảy ra vẫn còn là một câu hỏi lớn. Và các câu hỏi được các nhà nghiên cứu tiếp tục đặt ra: Những thay đổi di truyền cụ thể nào đã tạo ra sự đề kháng trên các tế bào ung thư bạch cầu và làm thế nào để những thay đổi đó cho phép chúng loại bỏ thuốc? Để tìm ra điều đó, Gutierrez và các đồng nghiệp đã tập trung vào một trong những phương pháp chính trong điều trị bệnh bạch cầu ở trẻ em, một loại thuốc gọi là Asparaginase (tên khoa học là Asparaginase) và tác động của nó đối với một loại axit amin gọi là Asparagine (tên khoa học là asparagine).

Măng tây (tên tiếng anh Asparagus) và axit amin

Axit amin Asparagine (lần đầu tiên được tìm thấy trong nước măng tây) là một trong 20 axit amin mà tế bào con người sử dụng để xây dựng các protein thực hiện hầu hết các hoạt động trong cuộc sống hàng ngày. Trong khi một số axit amin nhất định phải được hấp thụ, hình thành đầy đủ, từ chế độ ăn uống, thì Asparagine là một loại axit amin mà các tế bào khỏe mạnh bình thường có thể xây dựng từ các phân tử khác. Nhưng có thể vì những lý do nào đó, mà các tế bào ung thư bạch cầu thường không thể làm điều này. Và nó phải hấp thụ Asparagine từ máu.

Đây là nơi mà thuốc Asparaginase đi vào, đây là một loại enzyme tự nhiên, nó phá vỡ axit amin Asparagine trong máu. Việc thiếu loại axit amin quan trọng này, làm cho hầu hết các tế bào bạch cầu đều chết, trong khi phần lớn các tế bào bình thường không bị ảnh hưởng. Vì lý do này, trong 40 năm qua, thuốc Asparaginase ngày càng được sử dụng rộng rãi trong điều trị bệnh bạch cầu.

Tuy nhiên, bằng cách nào đó, mà 20% bệnh nhân nhi của bác sĩ Gutierrez, vẫn tồn tại các tế bào ung thư bạch cầu mặc dù đã được điều trị bằng Asparaginase. Tại sao điều này lại xảy ra.

Tìm kiếm gen kháng

Để tìm hiểu điều này, Gutierrez bắt tay vào một nghiên cứu đầy tham vọng với sự giúp đỡ của các cộng tác viên từ Bệnh viện nhi Boston, Viện Broad và Viện Ung thư Dana-Farber. Tác giả chính của bài báo là Laura Hinze, một thành viên thỉnh giảng của Trường Y khoa Hannover ở Đức. Hinze đến Boston Children vào mùa thu năm 2017, dự định chỉ ở lại vài tháng. Nhưng vì dự án này quá tiềm năng, nên tôi quyết định ở lại và hoàn thành nó, cô nói.

Nhóm Gutierrez-Hinze đã áp dụng công nghệ chỉnh sửa gen được gọi là CRISPR (tên khoa học là CRISPR) cho một nhóm các tế bào ung thư bạch cầu ở người có khả năng kháng thuốc Asparaginase. Và từng người một đã đánh bật tất cả các gen của tế bào. Tiếp theo, họ đã thử nghiệm các tế bào biến đổi gen để xem những tế bào nào đã bị tiêu diệt bởi thuốc. Bằng cách này, họ đã xác định được các gen nào chịu trách nhiệm cho sự kháng thuốc.

Những gì họ phát hiện ra là các tế bào ung thư bạch cầu (kháng thuốc) có thể khắc phục tình trạng thiếu axit amin Asparagine trong máu bằng cách xâm lấn các protein bên trong tế bào, phá vỡ chúng để giải phóng axit amin khan hiếm này.

Cũng giống cái bướu của lạc đà giúp dự trữ và cung cấp thức ăn, các tế bào bạch cầu xâm lấn protein như một nguồn lực để khai thác, Gutierrez nói. Và chúng tôi thu thập axit amin Asparagine để tiếp tục điều trị ung thư. 

Sáng sớm đến đêm khuya với 140 con chuột

Từ những phát hiện trên các nhà nghiên cứu đã tìm ra chìa khóa của quá trình này là một enzyme có tên GSK3 (tên khoa học là GSK3), giúp điều khiển sự phân hủy protein bên trong tế bào thông qua con đường truyền tín hiệu quan trọng. Để thực hiện được điều này Gutierrez và Hinze đã đưa ra một ý tưởng: Về lý thuyết, nếu chúng ta có thể nhắm vào con đường truyền tín hiệu, chúng ta có thể tiêu diệt các tế bào ung thư bạch cầu (với hiệu quả tối thiểu) như trên các tế bào bình thường.

Để kiểm tra lý thuyết này, họ đã tìm đến Tiến sĩ Florence Wagner (thuộc Viện Broad) và Bác sĩ Kimberly Stegmaier (thuộc Viện Ung thư Dana-Farber), người đã phát triển một loại thuốc ngăn chặn hoạt động của enzyme GSK3. 

Được trang bị chất ức chế enzyme GSK3, Hinze đã tiêm tế bào ung thư bạch cầu kháng thuốc vào 140 con chuột và sau đó điều trị chúng bằng các loại thuốc khác nhau 2 lần/ngày (trong 12 ngày). Cô ấy đã phải theo dõi từ sáng sớm đến đêm khuya để có thể chữa trị cho những con chuột đó, Gutierrez nói.

Tiếp theo, Hinze chia những con chuột thành bốn nhóm:

• Nhóm 1:
  Không được điều trị.
• Nhóm 2: Chỉ sử dụng thuốc asparaginase.
• Nhóm 3:
  Chỉ có chất ức chế GSK3.
• Nhóm 4: Hợp chất Asparaginase và GSK3 cùng nhau.

Và kết quả cho thấy thật đáng kinh ngạc: 3 nhóm chuột đầu tiên đều chết ngay sau khi điều trị hoàn tất, một số trường hợp đã chết trước khi điều trị hoàn tất. Nhưng đối với những con chuột ở nhóm 4 thì tỷ lệ sống tăng lên gấp 4 lần và có thể sống lâu hơn nếu việc điều trị tiếp tục.

Hai yếu tố tốt hơn một

Gutierrez gọi thí nghiệm này là một ví dụ ấn tượng về hai yếu tố cùng có một hiệu ứng (không yếu tố nào ai có thể sử dụng riêng lẻ được), một hiện tượng mà các nhà khoa học gọi là "hỗn hợp sát thương".

Gutierrez nói: Một mình Asparaginase không làm gì được với các tế bào kháng thuốc, và tương tự, chất ức chế GSK3 cũng như vậy. Nhưng khi kết hợp chúng lại với nhau, các tế bào đã chết.

Và một điều quan trọng nữa, hai loại thuốc này ít ảnh hưởng đến các tế bào bình thường ở chuột, cho thấy nó có thể đáp ứng tốt khi điều trị.

Hiện Gutierrez rất nóng lòng muốn thử nghiệm phương pháp hai loại thuốc này. Ngoài ra, ông hy vọng sẽ khởi động một thử nghiệm lâm sàng về chất ức chế GSK3 trên người. Bên cạnh đó, một số công ty dược phẩm đã phát triển các loại thuốc tương tự, nhưng Gutierrez không thể biết được khi nào thử nghiệm mới được bắt đầu. Điều này thật khó để dự đoán và hoàn toàn nằm ngoài tầm kiểm soát của chúng tôi. Nhưng chúng tôi hy vọng nó sẽ được diễn ra trong tương lai gần.

Ý nghĩa sâu sắc 

Gutierrez hy vọng phát hiện này sẽ làm giảm sức đề kháng của thuốc Asparaginase ở những trẻ em bị bệnh bạch cầu tại Viện ung thư Dana-Farber / Boston Children. Ngoài ra, ông tin rằng cách tiếp cận này sẽ truyền cảm hứng cho các nhà nghiên cứu khác tìm ra nguyên nhân kháng thuốc điều trị ở các bệnh bạch cầu khác. Hiện tại với phát hiện mới này, tỷ lệ sống sót ở bệnh nhân đã được cải thiện. 

Phát hiện này cũng cung cấp một giải pháp thay thế ít độc hại hơn cho bệnh nhân ung thư máu (được chữa khỏi bằng các phương pháp điều trị hiện tại). Điều này rất quan trọng vì một số loại thuốc điều trị bệnh bạch cầu có thể gây ra tác dụng phụ rất nghiêm trọng trong nhiều thập kỷ nay.

Gutierrez chia sẻ: Đôi khi bệnh nhân sẽ vượt qua được tất cả, bệnh bạch cầu của họ sẽ được chữa khỏi, nhưng sau đó 10 hay 20 năm, họ sẽ bị suy tim, chẳng hạn. Vì vậy, đối với những bệnh nhân được chữa khỏi, tôi hy vọng phát hiện này có thể giúp họ tránh được một số yếu tố độc hại nhất của liệu pháp tiêu chuẩn.

Và điều cuối cùng mà Gutierrez muốn chia sẻ là nhóm nghiên cứu không hiểu lý do tại sao phương pháp điều trị kết hợp thuốc này lại tác động mạnh đến các tế bào ung thư bạch cầu (trong khi phần lớn các tế bào bình thường đều bị bỏ qua). Thực sự chúng tôi rất quan tâm đến câu hỏi này. Vì vậy nếu chúng ta có thể tìm ra câu trả lời, tôi nghĩ có khả năng phương pháp này sẽ rất hữu ích và được sử dụng rộng rãi trong nhiều dạng ung thư khác có liên quan đến bệnh bạch cầu.