Nghiên cứu: Đột biến gen trong khối u có thể dự đoán đáp ứng trong liệu pháp miễn dịch

Ung thư gan được biết đến là một căn bệnh quái ác và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên toàn thế giới. Thực tế căn bệnh này thường tiến triển thầm lặng, và ở giai đoạn đầu của bệnh thường không có triệu chứng hoặc các triệu chứng xảy ra không rõ ràng, dễ bị nhầm lẫn với các căn bệnh khác như không ngon, khó tiêu, mệt mỏi, đau ở dưới bờ sườn bên phải. Ngoài ra, đối với những trường hợp bị nhiễm viêm gan B và C, lạm dụng rượu, ăn thực phẩm chứa nấm mốc aflatoxin có trong các loại ngũ cốc ẩm mốc, các bệnh chuyển hóa như gan nhiễm mỡ, đái tháo đường... Cũng có nguy cơ cao mắc phải căn bệnh này. Vì thế, Tổ chức Y tế thế giới (WHO) cảnh báo nếu không có những hành động mạnh mẽ và nhanh chóng, thì căn bệnh này sẽ còn tăng cao trong những năm tới.

Nhận thấy được những nguy hiểm mà ung thư gan đem lại các nhà nghiên cứu của UC San Francisco tại Mỹ đã phát triển thành công một phương pháp điều trị xâm lấn mới ở ung thư gan có thể giúp ích cho bệnh nhân. Thông thường, ở các liệu pháp điều trị ung thư đều nhắm mục tiêu vô hiệu hóa vào các protein. Tuy nhiên, hiện nay các nhà nhà khoa học UCSF đã ngăn chặn các protein này ngay từ đầu, bao gồm các protein được bảo vệ từ khối u nhằm thoát khỏi hệ thống miễn dịch.

Theo một báo cáo y học vào ngày 14 tháng 1 năm 2019, cho thấy việc kết hợp sử dụng phương pháp di truyền và thuốc đang được thử nghiệm lâm sàng trên mô hình chuột có thể ức chế trực tiếp quá trình tăng trưởng của tế bào, vật liệu di truyền được chuyển hóa thành protein, qua đó các nhà nghiên cứu không chỉ làm chậm khối u ung thư gan đang tăng trưởng mà còn ngăn chặn khả năng phản ứng miễn dịch.

Tiến sĩ Davide Ruggero cho biết: Đây được xem là một quá trình mới trong việc can thiệp điều trị ung thư gan. Khi đó chúng tôi thấy được một tập hợp protein đặc biệt, đem lại nhiều lợi ích cho tế bào ung thư hơn so với tế bào bình thường, được gọi là "proteome ung thư". Và khi chúng tôi đã hiểu về nó, thì việc phát triển các loại thuốc nhắm mục tiêu có thể được thực hiện trong tương lai.  

Ung thư gan, hay còn được gọi là ung thư biểu mô tế bào gan, là nguyên nhân đứng thứ hai gây ra tử vong trên toàn thế giới, và mỗi năm có 600.000 trường hợp đã tử vong. Trong đó khoảng 1/3 trường hợp ung thư gan được phát hiện ở giai đoạn đầu và điều trị khi các khối u vẫn chưa phát triển. Tuy nhiên, đối với những trường hợp khối u đã lan sang các cơ quan khác (còn được gọi là di căn) thì tỷ lệ sống sót sẽ giảm mạnh và chỉ còn một số liệu pháp điều trị có thể làm chậm sự lây lan của nó. 

Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu hiện nay đã tìm ra một phương pháp điều trị đầy hứa hẹn, nhằm giải phóng hệ miễn dịch của cơ thể để loại bỏ khối u. Không những thế đây được xem là bước ngoặt cho sự phát triển của các phương pháp điều trị miễn dịch và giúp ích cho việc điều trị nhiều loại ung thư khác. Ví dụ: Ở ung thư gan, các tế bào ung thư tự ngụy trang thành một protein có tên gọi là PD-L1, và khi nó cố tình tiếp cận vào một thụ thể trên bề mặt các tế bào miễn dịch, được gọi là PD-1, kết quả thấy được là nó đã loại bỏ chúng một cách hiệu quả.

Ngoài ra, một nhóm thuốc liệu miễn dịch, được gọi là chất ức chế trạm kiểm soát, có vai trò ngăn chặn protein và tấn công khối. Nhưng thuốc atezolizumab (Tencentriq), lại ngăn chặn PD-L1, và không đem lại hiệu quả trong điều trị ung thư gan. Vì thế nghiên cứu mới từ phòng thí nghiệm của Ruggero đã đưa ra một chiến lược có thể phá vỡ hệ thống phòng thủ của khối u ung thư, khi đó các protein không còn bị ngăn chặn như ban đầu.

Ung thư gan phụ thuộc vào protein tổng hợp tăng cường

Thông thường các tế bào protein được phân chia thành 2 giai đoạn: 

• Phiên mã: Quá trình tổng hợp ARN từ mạch khuôn của gen.
• Dịch mã: Quá trình chuyển mã di truyền chứa trong mARN thành trình tự các axit amin trong chuỗi polipeptit của protein. 

Trong quá trình phiên mã, các hướng dẫn di truyền được mã hóa trong DNA sao chép, lưu trữ trong một phân tử mới gọi là RNA, và được phát triển trong tế bào gọi là ribosome. Các nhà khoa học cho rằng RNA được tạo ra từ một gen nhất định và có thông số hợp lý về lượng protein được tạo ra từ gen đó. Và mặc dù đã có nhiều nghiên cứu trước đây của Ruggero cũng như là nghiên cứu mới cho thấy trong nhiều bệnh ung thư bao gồm cả ung thư gan, thì giả định này không chính xác.

Nghiên cứu mới này, nhóm của Ruggero đã sử dụng mô hình chuột để nghiên cứu về sự khác biệt sản xuất RNA và protein ở trong các khối u được điều khiển chủ yếu bởi KRAS, đây là tác nhân gây ung thư, nó phát triển chậm và có xu hướng không di căn, còn ở khối u di căn thì được điều khiển bởi MYC. 

Nhưng điều kỳ lạ ở đây, là dù có nhiều khác biệt trong hành vi của hai loại khối u, nhưng các phân tích di truyền cho thấy các chuỗi RNA giống nhau, cùng số lượng, và đều được sao chép từ DNA. Tuy nhiên, câu hỏi được đặt ở đây là tại sao các gen MYC lại phát triển mạnh hơn ở KRAS, và tại sao di căn lại giảm đáng kể tỷ lệ sống như vậy?

Để trả lời câu hỏi này, nhóm của Ruggero đã chuyển sang một kỹ thuật có tuổi đời hàng thập kỷ gọi là ribosome, được phát triển bởi nhà hóa sinh UCSF - Tiến sĩ Jonathan Weissman, có thể tìm ra tất cả các protein đang tạo ra protein ribosome qua đó giúp phân biệt 2 loại khối u. Ngoài ra, bằng cách so sánh RNA đã được chuyển hóa thành protein trên ribosome, nên các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra sự khác biệt rõ ràng giữa gen KRAS và MYC.

Ruggero cho biết: Hiện có 1 gen được phiên mã trong các tế bào ung thư nhưng không có nghĩa là protein. Đây được xem là một điểm quan trọng mà chúng tôi đang đánh giá cao về cách xem xét những thay đổi trong biểu hiện gen trong bệnh ung thư

Một trong những phát hiện nổi bật nhất của nghiên cứu, là mặc dù các gen KRAS và MYC trong khối u có mức độ mã hóa RNA được phiên mã gần như bằng nhau, nhưng các gen MYC tạo ra PD-L1 tích cực lớn hơn đáng kể so với KRAS. Và từ phát hiện này cho thấy một phần của gen KRAS vẫn tiếp cận vào những cuộc tấn công của hệ thống miễn dịch, thì gen MYC trong khối u lại lây lan nhanh hơn bằng cách ăn mình giúp PD-L1 hoạt động mạnh mẽ hơn.

Vì thế các nhà nghiên cứu dự đoán rằng, khi PD-L1 trong khối u giảm đi, gen MYC / KRAS sẽ dễ dàng bị tấn công bởi hệ thống miễn dịch. Và để kiểm tra ý tưởng này, họ đã thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 một loại thuốc mới có thể loại bỏ khối u ung thư. 

Xử lý protein trong các bệnh ung thư

Trong phần lớn sự nghiệp của Ruggero, ông chỉ nghiên cứu về các tế bào ung thư, tiềm năng của các liệu pháp điều trị nhắm mục tiêu. 

Một dẫn chứng đáng chú ý nhất là vào năm 2015, nhóm của Ruggero đã thử nghiệm trên chuột về cách các protein sản xuất trong các tế bào cơ thể chuột và giúp chúng phát triển bình thường. Tuy nhiên, những con chuột này lại có chống ung thư cao, vì các tế bào ung thư không thể tạo ra lượng protein cao mà chúng cần được phát triển. Ngoài ra, một nghiên cứu khác từ phòng thí nghiệm Ruggero về ung thư tuyến tiền liệt có thể nhắm mục tiêu bằng cách loại bỏ protein gây ảnh hưởng và sản xuất protein mới.

Vào năm 2013, đồng nghiệp của Ruggero, là Tiến sĩ Kevan Shokat, đã thành lập EFFECTOR Therapeutics có trụ sở tại San Diego, để thử nghiệm và khám phá các loại thuốc nhắm mục tiêu dịch mã protein có thể trở thành một loại hợp chất chống ung thư mới hay không.

Một nghiên cứu mới, đã kiểm tra một hợp chất eFFECTOR có tên eFT508, đóng vai trò làm giảm sự sản xuất protein bằng cách ức chế "yếu tố dịch mã" của tế bào có tên là eIF4E, chịu trách nhiệm sao chép các phân tử RNA với ribosome giúp ngăn chặn khả năng ung thư gan ẩn mình thoát khỏi hệ thống miễn dịch.

Hiện nay, các nhà nghiên cứu đã cho thuốc thử nghiệm ở giai đoạn 2, qua đó kiểm tra hiệu quả của thuốc với một số loại ung thư, và trên mô hình chuột đối với mỗi loại ung thư khác nhau sẽ có những phản ứng khác nhau trong điều trị. Đối với những con chuột có gen KRAS cho thấy không bị ảnh hưởng bởi điều trị eFT508, có lẽ vì các khối u không phụ thuộc quá nhiều vào quá trình tổng hợp protein chọn lọc. Tuy nhiên, ở những con chuột có gen MYC, thì lại cho thấy một liều eFT508 mỗi ngày có thể làm giảm một nửa protein PD-L1 trong các tế bào khối u. Và các tế bào miễn dịch ở những con chuột được điều trị đều tấn công vào khối u ngay ban đầu qua đó tỷ lệ sống cho thấy tăng lên đáng kể.

Tiến sĩ Yichen Xu, một trong những tác giả chính của các nghiên cứu mới cho biết: RNA chuyển hóa thành protein PD-L1 giúp các tế bào ung thư có thể trốn tránh tuy nhiên nó cũng làm cho các tế bào ung thư dễ bị các liệu pháp mới dễ dàng loại bỏ.  

Ngoài PD-L1, gen MYC / KRAS còn điều chỉnh dịch mã một số protein quan trọng khác liên quan đến khả năng sinh sản của tế bào ung thư, thoát khỏi hệ thống miễn dịch và gây lây lan giữa các cơ quan. Điều này có nghĩa là, ngoài việc ức chế protein điểm kiểm tra, như trong liệu pháp miễn dịch truyền thống, thì các nhà khoa học bây giờ đã có thể nhắm đến việc ngăn chặn việc sản xuất nhiều loại protein với mức độ chọn lọc cao.